A Novel Quinazoline Derivative Acting on EGFR Mediated Signal Pathway in A431 Cells

Abstract

상피 성장인자 수용체(EGFR)는 세포 성장과 분화를 조절하는 신호전달 경로에 관여한다. 이러한 EGFR의 과잉 발현과 자가 조절의 상실은 다양한 고형암을 유발한다. 그러므로 EGFR kinase 활성을 억제할 수 있는 억제제는 암뿐만 아니라 성장성 질환에도 효과적인 치료제가 될 수 있을 것이다. 퀴나졸린은 두 개의 단순한 방향성 고리(벤젠 고리와 피리미딘 고리)가 결합되어 만들어진 화합물이다. 퀴나졸린은 의학적으로 매우 다양한 부분에서 사용되고 있고, 그중에서도 항-말라리아 약제와 암치료제로 널리 사용되어 지고 있다. 63013, 63033 두 화합물의 구조적 특성은 디알콕시퀴나졸린 유도체보다 더 나은 용해성을 가지기 위해서 [1,4]-다이옥시노 퀴나졸린 구조를 가지고 있고, 알콕시 곁사슬로 서로 연결되어 있다. 이 연구의 목적은 63013, 63033 두 화합물의 EGFR 활성 억제효과를 조사하는 것이다. EGFR을 발현하는 인간 폐암 세포주인 A431 세포주에 두 화합물을 다양한 농도로 처리한 결과 농도 의존적인 억제를 나타냈다. EGF가 있는 조건에서 63013, 63033 두 화합물은 EGFR에 존재하는 각각의 티로신 잔기의 인산화를 억제하였고, 또한 EGF 연관 하위 분자들의 활성을 억제하였다. 63013, 63033 두 화합물의 EGFR 억제효과는 강력한 EGFR 억제제로 보고된 이레사(ZD-1839)와 비교했을 때 거의 유사하거나 더 높은 효과를 나타냈다.

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) is involved in signaling pathways controlling cell growth and differentiation. The over-expression and loss of self-regulation of EGFR give rise to various solid tumors. Therefore, inhibitors of EGFR kinase activity may prove useful for therapeutic intervention in cancer as well as other proliferative diseases. Quinazoline is a compound made up of two fused six-membered simple aromatic rings, a benzene ring and a pyrimidine ring. Medicinally it has been used in various areas especially as an anti-malarial agent and in cancer treatment. Both 63013 and 63033 compounds possess a [1,4]-dioxino quinazoline structure linking the alkoxy side chains together and their structural characteristic is considered to have better solubility than dialkoxyquinazoline derivatives. The purpose of this study was to investigate the inhibitory effects of EGFR activities by quinazoline derivatives (63013 and 63033). During incubation with 63013, 63033, and Iressa (ZD-1839) of various concentrations, EGFR activities of A431 cells (Human lung carcinoma) show concentration-dependent inhibition. Both 63013 and 63033 compounds inhibited EGFR phosphorylation on each tyrosine residue (Tyr-845, Tyr-992, Tyr-1045, Tyr-1068, and Tyr-1173) and inhibited the activities of MEK1/2, MAPK p44/42, STAT3, and EGF-related downstream molecules.