Design and Synthesis of Chromophores for Biomolecular Imaging and Photodynamic Therapy (PDT) Application

Abstract

생체 구성 물질 중 바이오-싸이올(Bio-thiol), 활성산소종(Reactive Oxygen Species, ROS), 활성질소종(Reactive Nitrogen Species, RNS)은 공통적으로 생체가 기능하는데 있어 필수적인 물질이지만 과량으로 존재할 때는 다양한 질병의 발병과 밀접한 관련이 있는 물질이므로 프로브의 표적 물질로 주로 사용된다. 첫째로, 바이오-싸이올은 글루타티온(Glutathione; GSH), 시스테인(Cysteine; Cys), 호모시스테인(Homocysteine; Hcy)을 포함하며 모두 싸이올 기(thiol group; -SH)를 가진다. 그 중 글루타티온은 세포의 산화-환원 항상성을 유지하고, 세포 간 신호전달 및 면역반응에 관여하며, 생체 내 항산화제로써 대사과정에서 발생하는 활성산소종의 균형을 유지시켜 세포의 구성요소를 보호하고 세포의 기능을 유지하는 역할을 한다. 하지만 과량의 글루타티온은 암, 에이즈, 알츠하이머, 파킨슨병의 원인이 된다. 둘째로, 활성산소종은 항산화제로써 세포의 노화를 지연하는 역할을 한다. 하지만 이것 역시 생체 내에 과량 존재하게 되면 반대로 세포가 산화 스트레스를 받게 되어 세포의 급격한 노화 및 괴사를 유발하게 된다. 마지막으로, 활성질소종의 한 종류인 과산화 질소(Peroxynitrite; ONOO ) 또한 니트로 지방산 및 니트로 티로신 잔기를 형성하는 중요한 역할을 하지만 비정상적인 수치의 과산화 질소는 당뇨병, 심혈관 질환, 신경 퇴행성 질환의 발생에 관련이 있다. 또한, 광민감제는 특정 파장의 빛에너지에 의해 들뜬 분자가 다시 안정화되면서 열 또는 활성산소종을 발생시키는 물질을 일컫는다. 이렇게 발생된 열과 활성산소종은 세포에 기능적 손상을 유발하고, 세포사멸을 일으킨다. 이러한 광민감제의 특성을 활용한 치료법을 광선치료법이라고 하며, 광선치료법은 광역동치료법과 광열치료법으로 분류된다. 마지막으로, 광음향 신호는 레이저에 의해 발생한 순간적인 열팽창과 압력 증가가 초음파로 방출되면서 나타난다. 이것을 활용한 광음향 이미징 기술은 높은 공간분해능을 가지며 생체 내 깊은 곳까지 이미징이 가능하기 때문에 병의 진단에 주로 사용된다. 1장에서는 두 가지 발색단인 쿠마린(coumarin) 기반 형광체 COUPY와 나프탈이미드(naphthalimide)가 이황화 결합(disulfide bond)으로 연결된 새로운 광민감제 B-LNS를 설계 및 합성하였다. 암세포에서 과량으로 발현되는 글루타티온에 의해 이황화 결합이 끊어지면 두 발색단의 분리가 일어난다. 이때, 분리된 나프탈이미드 유도체가 형광체로 작용하여 형광에 의한 암세포 이미징이 가능하고, 분리된 COUPY 유도체는 광민감제로 작용하여 광역학 치료에 의한 항암효과가 나타났다. 2장에서는 에틸에스터(ethyl ester)를 가진 아자 보디피(aza-BODIPY) 유도체 AZB-1을 설계 및 합성하였다. AZB-1은 ONOO- 에 대한 높은 선택성 및 감도를 가졌으며, 660 nm 파장의 빛에 의해 강한 광음향 신호가 나타났다. 또한 AZB-1은 종양 쥐 모델에서도 뚜렷한 광음향 신호가 확인되었다. 신데칸-2는 세포 표면에 존재하는 헤파란 황산 프로테오글리칸(heparan sulfate proteoglycan)이다. 특히, 세포 표면에서 단백질 가수분해에 의해 떨어져 나온 신데칸-2 조각은 결장암, 직장암과 같은 상피암은 물론 유방암, 폐암, 골수종 등 다양한 암에서 발견된다. 앞선 많은 연구들을 통해 이것이 암세포의 혈관 생성에 관여하며, 암세포의 성장 및 전이를 유발한다는 사실이 밝혀졌다. 하지만 이 모든 과정이 일어나는 조절 메커니즘은 아직 알려지지 않았기 때문에 현재 치료제 개발에 어려움을 겪고 있다. 3장에서는 N-보호된 아미노산을 시작물질로 페크만 반응(Pechmann reaction)을 이용하여 쿠마린을 합성하고 HBUT/HOBt 커플링 반응을 반복하여 Fmoc-아미노산을 추가할 수 있는 전구체 S3를 합성하였다.