In vitro structure related inhibition of enzyme system in cholinesterases and BACE1 by naturally occurring naphthopyrone and its glycosides isolated from Cassia obtusifolia

Abstract

결명자는 고대부터 시력 향상, 염증 질환 개선, 간해독제 그리고 배뇨작용을 촉진시키는데 사용되어 왔다. 결명자의 항염증, 항산화, 신경보호효과와 항균효과가 보고된바 있다. 최근, 결명자의 폭넓고 다양한 생리활성 화합물들의 존재 때문에 알츠하이머 질환의 치료를 위한 천연 악물의 원천으로 대두되고 있다. 이번 연구에서, 결명자로부터 다양한 화합물들이 분리되었고 여러 화합물들 중 naphtopyrone 유도체들을 알츠하이머 질환과 관련이 있는 아세틸콜린에스터레이제 (AChE), 부티릴콜린에스터레이제 (BChE) 그리고 BACE1의 저해에 대한 glycosylation의 영향과 구조-활성 상관관계를 조사하기 위해서 실험에 사용하였다. 결명자로부터 유래된 6개의 화합물 (rubrofusarin (1), rubrofusarin 6-O-β-D-glucopyranoside (2), rubrofusarin 6-O-β-D-gentiobioside (3), nor-rubrofusarin 6-O-β-D-glucoside (4), isorubrofusarin 10-O-β-D-gentiobioside (5) 그리고 rubrofusarin 6-O-β-D-triglucoside (6)) 모두 AChE와 BACE1에 대하여 저해효과를 나타내었다. 특히, 3번과 4번 화합물이 각각 AChE와 BACE1에 가장 높은 저해율을 보였다. 반면에, 2, 5 그리고 6번 화합물은 두 효소의 저해에 보통의 효과를 보였다. 구조-활성 상관관계 결과는 AChE 저해에는 rubrofusarin에 gentiobiosyl 작용기가 중요하고 AChE/BACE1 저해에는 naphthalene 고리의 C-8 위치에 -OH 또는 -OCH3작용기의 존재와 β 또는 γ 위치의 pyrone 고리 배열이 중요하다는 것을 강조하였다. 효소반응속도 연구와 도킹 결과는 3번 화합물이 AChE에 음의 결합 에너지와 높은 친화력을 가지는 혼합형 저해제임을 보여주었다. 소수성 상호작용과 수소결합은 효소-저해제 상호작용의 강한 결합력을 나타낸다. 따라서, 이번 연구의 결과는 결명자와 그 구성성분이 알츠하이머 질환에 대하여 치료적 효과가 있고 활성 화합물의 구조-활성 상관관계가 더 연구되어야 할 것을 제시한다.