Potential cholinesterases and BACE1 inhibitory activities of tanshinones and salvianolic acids from the rhizome of Salvia miltiorrhiza

Abstract

분 눈문은 단삼으로 부터 분리된 tanshinone과 salvianolic acid 화합물에 관한 것으로, 이들의 효과를 알아보기 위하여 acetylcholinesterase (AChE), butyrylcholinesterase (BChE) 및 β-site amyloid precursor protein (APP) 절단 효소 1 (BACE1) 저해 효과를 통해 12 종의 tanshinone과 3 종의 salvianolic acid의 항 AD 활성을 조사 하였다. 12 개의 tanshinone 및 3개의 salvianolic acid 중에서 cryptotanshinone (4), tanshinonal (8), tanshinone I (11) 및 dehydrodanshenol A (12)는 BChE에 농도 의존적으로 저해 효과를 보였으며 IC50값은 각각 10.13 ± 0.11, 9.75 ± 0.08, 2.78 ± 0.02 및 7.61 ± 0.33 μM이었으며, 26.08 ± 0.13 μM의 IC50 값을 갖는 양성 대조군 berberine과 비교 하였다. 반면에 deoxyneocryptotanshinone (1), salvianolic acid A (13) 및 salvianolic acid C (15)는 BACE1에 상당히 뛰어난 효과를 보였으며 IC50 값은 각각 14.97 ± 0.26, 13.01 ± 0.32 및 9.18 ± 0.03 μM으로 나타났다. 양성 대조군인 quercetin은 17.72 ± 1.40 μM의 IC50값을 가졌다. 또한, 효소 동력학 분석 결과 8, 11 및 12는 BChE를 비경쟁적으로 억제하는 반면 4는 무경쟁적 억제유형을 나타내었고, BACE1 효소 저해의 경우에 있어서 1, 13 및 15는 혼합형 억제제로서 나타났다. 또한 분자적 도킹 시뮬레이션 결과에서, 4, 8, 11 및 12의 BChE와의 결합 에너지가 음의 값으로 나타났고 (AutoDock 4.2.6 = –10.0 ~ –7.8 Kcal/mol), BACE1과의 도킹 결과에서 1, 13 및 15의 BACE1에 대한 결합 에너지가 음의 값으로 나타냈다 (AutoDock 4.2.6 = –9.2 ~ –4.7 Kcal/mol). 이들 화합물의 각 효소에 대한 음의 에너지 값은 BChE와 BACE1의 활성 부위와의 단단한 결합을 나타낸다. 따라서 본 연구의 결과는 단삼에서 추출 된 tanshinones과 salvianolic acids에 의한 BChE와 BACE1에 대한 잠재적 저해를 명확히 보여 주며 AD 치료를 위한 새로운 천연 치료제로써 더 연구 될 수 있는 가능성을 보여준다.