A study on Imatinib Binding Associated with Sequential Conformational Change of c-Src Tyrosine Kinase to Imatinib Revealed by Molecular Dynamics Simulation

Abstract

소분자 키나제 억제제(small molecule kinase inhibiter)는 신호전달경로(signal transduction pathway)를 표적으로 하므로 넓은 의미로는 신호전달경로 억제제라고 한다. tyrosine kinase inhibitor가 표적으로 하는 kinase는 세포 활성의 신호전달 체계나 조절에 있어서 핵심적인 역할을 수행하는 체내 효소 중 하나이다. 이들 중 c-Src tyrosine kinase는 비활성상태에서 활성상태로의 구조 변화를 통해 세포의 신호전달 경로에 관여 함으로서, 세포분화와 성장에 중요한 역할을 하는 단백질이다. 우리는 c-Src tyrosine kinase의 비활성 상태(PDB: 2SRC)와 활성 상태(PDB: 1Y57)에서의 X-ray 구조를 targeted molecular dynamics simulation을 통해 단백질 형태의 변화를 관측하고, Abl-tyrosine kinase의 활성 억제에 매우 효과적으로 작용하는 약물인 이마티닙(imatinib)을 Autodock과 Swissdock을 이용하여 protein-ligand 결합을 관측하였다. 이 연구에서 이마티닙과 타겟 단백질인 c-Src tyrosine kinase의 작용을 분자 수준에서 이해하고, c-Src tyrosine kinase의 구조 변화 과정에서 이마티닙이 어느 상태의 구조에서 최적의 결합을 하는지에 대해 제시하였다. 이는 약물 설계(drug design)에서 약물의 타겟이 되는 단백질의 구조적 동역학(conformational dynamics)이 약물의 결합(binding)과 해리(dissociation)에 매우 중요한 영향을 준다는 것을 의미한다.