Protective effect of oxypurinol on renal ischemia/reperfusion in mice

Abstract

신장 허혈/재관류 손상은 산화 스트레스, 염증 반응 및 관상 세포 사망을 증가시킴으로써 급성 신장 손상(AKI)의 주요 원인이다. Allopurinol의 활성 대사물인 oxypurinol은 강력한 항염증 및 항산화제라고 보고되고 있다. 본 저자는 허혈성 AKI에서 oxypurinol의 보호 효과를 확인하고 이와 관련된 메커니즘을 규명하는 실험을 진행하였다. 이를 위해 수컷 C57BL/6 쥐를 복강 내에 25 mg/kg oxypurinol을 전처리한 후, 30분 동안 신장 허혈을 진행하였다. 신장 허혈/재관류 손상 후, oxypurinol이 전처리된 쥐는 Vehicle이 전처리된 쥐에 비해 plasma creatinine (PCr) 및 blood urea nitrogen (BUN) 수준이 감소하고 세뇨관 손상 (hematoxylin-and-eosin staining)도 감소한다는 것을 발견하였다. 또한, oxypurinol 전처리는 Vehicle이 전처리된 쥐와 비교하였을 때, 신장 염증 (호중구 침윤 및 MIP-2 mRNA 유도), 산화 스트레스 (4-HNE, heme oxygenase-1 [HO-1], 8-OHdG 발현 및 catalase mRNA 유도), 및 세포사멸 (TUNEL 및 cleaved caspase-3 신장 세뇨관 세포)를 감소시켰다. 메커니즘적으로, oxypurinol은 허혈성 AKI 동안 중요한 세포 보호 효소인 HO-1의 단백질 발현을 유도하였고, 허혈성 AKI에 대한 oxypurinol 매개 보호는 HO-1 억제제인 tin protoporphyrin IX (SnPP)를 전처리하여 완전히 제거하였다. 결론적으로, 본 연구결과는 oxypurinol이 HO-1 유도를 통해 산화 스트레스, 염증, 그리고 세포사멸을 감소시킴으로써 신장 허혈/재관류 손상으로부터 보호한다는 것을 확인하였다. 이는 oxypurinol이 허혈성 AKI에 있어서 새롭고 효과적인 치료제가 될 수 있음을 시사한다.