Renal fibrosis is exacerbated by diminazene aceturate after unilateral ureteral obstruction in female mice

Abstract

안지오텐신 전환 효소 2 (ACE2)의 활성인자인 Diminazene aceturate(DIZE)는 다양한 만성 질환에서 항염증 및 항섬유화 효과를 나타낸다. 그러나 신장 섬유증에서 DIZE의 역할과 메커니즘은 아직까지 명확하지 않다. 따라서 만성 신장 질환의 잘 확립된 모델인 일측 요관 폐쇄(UUO)에서 신장 섬유증의 진행에 대한 DIZE의 효과를 조사하였다. C57BL/6 암컷 또는 수컷 마우스의 오른쪽에 UUO를 시술하였다. 또한 마우스에게 매일 15 mg/kg의 DIZE 또는 식염수를 처리하였다. UUO 후 7일째에 신장 섬유증(α-smooth muscle actin, phosphorylated SMAD3, transforming growth factor (TGF)-β, Masson's trichrome 및 Sirius red 염색), 염증(대식세포 침윤, 전염증성 사이토카인/케모카인). 세포 사멸(TUNEL 및 periodic acid-Schiff 염색), ACE2의 활성 및 mRNA 발현 등의 분석을 위하여 마우스에서 신장을 채취하였다. DIZE를 처리하자 암컷 마우스에서 TGF-β/SMAD3 경로, 염증 유발 사이토카인/케모카인(IL-1β, monocyte chemoattractant protein-1, IL-6, 그리고 macrophage inflammatory protein-2)의 수준, M2 대식세포 축적 (CD206, IL-4, IL-10 및 CX3CL1), 세포 사멸을 증가시켜 UUO 후의 신장 섬유증을 악화시켰다. 반면에 수컷 마우스에서는 차이를 보이지 않았다. 또한 예상과는 달리 DIZE 처리는 ACE2 활성이나 mRNA 발현에는 영향을 미치지 않았다. DIZE는 UUO 후 신장 섬유증으로부터 보호하기보다는 안지오텐신(1-7), 안지오텐신 II 단계 및 ACE2 발현/활성과 무관하게 세뇨관 손상, 세포사멸 및 염증을 악화시켜 UUO 유발 신장 섬유증을 악화시킨다는 것이 확인되었다. DIZE는 또한 암컷 마우스의 UUO에서 M2 대식세포를 포함한 대식세포 축적에 강력한 효과가 있다는 것이 밝혀졌다.